来源：阿尔法工场

导语：BNT162有望成为全球第二个进入临床试验的mRNA新冠病毒疫苗。3月17日，辉瑞和BioNTech公司宣布，两家公司就一种候选的mRNA疫苗（BNT162）达成共同开发协议，该疫苗旨在预防COVID-19（新冠病毒）感染，BNT162有望成为全球第二个进入临床试验的mRNA新冠病毒疫苗。本文将分析BNT162疫苗的概况，为什么mRNA代表了一种颠覆性的新药类别，BioNTech在mRNA领域的独特技术，公司在肿瘤领域的丰富管线布局等。01 关于BNT162疫苗辉瑞和BioNTech公司已经签署了《材料转让与合作协议》，使双方立刻开始合作。这项合作旨在加速BNT162疫苗的开发，该疫苗有望在2020年4月下旬启动，在欧洲（从德国开始）、美国和中国开始全球多中心临床试验。（新冠疫苗第一弹请点击：mRNA-1273：新冠疫苗来了）生产方面，BioNTech在欧洲与Polymun合作，双方的mRNA生产设施已通过欧洲GMP认证，可用于生产临床试验所需疫苗。欧洲之外的其他地区，BioNTech正在寻找其他合作伙伴。2018年，辉瑞就与BioNTech就用于流感的mRNA疫苗进行过合作。BioNTech创始人兼首席执行官Ugur Sahin表示，正在积极与辉瑞、监管机构等展开沟通合作，以快速启动临床实验。同时，公司正在为新冠病毒感染患者开发一种新的治疗方案（治疗性mRNA疫苗？）BioNTech的传染病mRNA平台涵盖三种类型的mRNA，含尿苷的mRNA（uRNA），核苷修饰的mRNA（modRNA）和自扩增mRNA（saRNA）。每种类型均可用于编码对靶病原体具有特异性抗原，并以各种LNP制剂形式传递，以激活和引导T细胞和B细胞攻击病原体。mRNA疫苗被证明具有高度的免疫原性，与传统的疫苗方法相比可能具有许多优势，特别是可以快速的研发和大规模生产。BioNTech已建立了四个合作伙伴关系，以开发用于传染病的mRNA疫苗，包括辉瑞、宾夕法尼亚大学、比尔和梅琳达·盖茨基金会以及复星医药。 02 为什么mRNA代表一种颠覆性的新药类别？mRNA是一个长的聚合分子，由四个不同的被称为核苷酸的分子砌块（building blocks）组成，在mRNA中，成百上千个这样的核苷酸以独特的顺序连接在一起，以将遗传信息传递给细胞，并在细胞中用于表达具有生物学效应的蛋白质。考虑到所有mRNA都是用四个不同的building blocks生成的，但是具有独特的序列顺序，因此所有治疗性mRNA的组成都非常相似，同时具有编码多种不同蛋白质的能力。这些特征允许快速开发广泛适用于许多疾病，包括癌症，感染性疾病和罕见疾病的mRNA治疗剂。BioNTech的mRNA管线覆盖了所有这些治疗领域。图1：BioNTech的传染病mRNA管线资料来源：BioNTech官网03 公司mRNA的关键结构要素有哪些？mRNA的结构要素（Structural elements）对其有影响，这包括潜在的免疫源性、翻译效率和分子稳定性。公司的mRNA拥有的关键结构要素包括：5‘ 帽（5’ cap）：将独特的帽类似物并入mRNA中，有助于稳定mRNA分子并指导免疫反应，从而实现卓越的翻译性能。3‘ 非翻译区（3′UTR，3’ untranslated region）：mRNA分子3'非翻译区的组成和结构是mRNA胞内稳定性的重要决定因素。Poly(A) tail：公司对poly（A）尾的结构和mRNA的翻译性能进行了广泛的研究，并相应地修改了模板设计。图2：公司mRNA的关键结构要素资料来源：BioNTech官网04 公司传染病的mRNA格式（mRNA formats）BioNTech的传染病mRNA平台涵盖三种类型的mRNA：含尿苷的mRNA（uRNA）：或者叫优化的未修饰的mRNA。重复给药，可以引发强烈的T细胞反应。mRNA的核苷酸序列决定了蛋白质的氨基酸序列。另外，用于生产mRNA药物的核苷的性质也可以影响免疫系统对该分子的识别。公司优化的mRNA中存在天然尿苷（U），可通过激活免疫传感器使其具有免疫原性。公司进一步优化了未修饰的mRNA的免疫原性（增强了MHC I和MHC II的抗原呈递）和药理活性（增强了稳定性和翻译效率）。当mRNA作为免疫治疗佐剂用于免疫治疗应用时，mRNA的免疫原性是一个额外的好处。这使公司的iNeST和FixVac疗法更加有效。图3：uRNA，优化的未修饰的mRNA资料来源：BioNTech官网核苷修饰的mRNA（modRNA）：非免疫源性载体，强抗体反应，治疗性蛋白传递。在生产治疗性蛋白质的应用中，例如在公司的RiboMab和RiboCytokine平台中，需要避免针对mRNA药物的免疫原性反应。公司在将天然存在的修饰核苷整合到公司的治疗性mRNA中方面拥有深厚的专业知识。公司已经证明，在制造的mRNA中存在多种修饰的核苷会抑制其固有的免疫激活，同时可长期产生出色的蛋白质。通过掺入修饰的核苷使mRNA脱免疫有助于避免产生抗药物抗体，并拓宽了这些类型的mRNA药物的治疗应用范围。图4：核苷修饰的mRNA（modRNA）资料来源：BioNTech官网自扩增mRNA（saRNA）：仅初免时持续表达，T细胞反应仅初免时保护。使用病毒复制的概念，而本身并不是传染性疾病的诱因。saRNA类似于编码目标蛋白质的常规mRNA，但也编码称为复制酶的聚合酶，该酶可在靶细胞内复制部分mRNA。在细胞内部自我扩增过程中，会生成双链RNA中间体，该中间体会被细胞内免疫传感器识别。这使得saRNA成为免疫系统非常有效的激活剂，因此是免疫疗法的极好类别。正如公司已经证明的那样，其saRNA可以通过少量的初始mRNA输入来确保高水平的持续抗原产生，这使该mRNA类成为预防性疫苗接种的有力工具，并可能在具有高度医疗需求的传染性疾病中应用。图5：自扩增mRNA（saRNA）资料来源：BioNTech官网05 公司的其他管线公司的产品管线较为丰富，其中最大的一个类别是mRNA肿瘤产品：包括FixVac、iNeST等平台，其中进展最快的产品BNT122，与免疫检查点抑制剂（CPI）联用一线治疗黑色素瘤已进入临床二期，基因泰克与BioNTech各享有全球50:50的权益。公司与赛诺菲合作的产品BNT131，用于肿瘤内免疫治疗，适应症包括与IL-12、IL-15、GM-CSF等联用，治疗实体肿瘤。另外有多个产品进入临床一期。细胞治疗管线：包括2个Car-T产品（BNT211和BNT212），分别用于实体肿瘤和胰腺癌，目前还在临床前阶段。TCRs产品包括2个未披露靶点和适应症的产品，并且其中一个产品与礼来合作。下一代免疫检查点（Next-Gen CP）：包括2个产品，BNT311（PDL1*4-1BB），用于实体肿瘤；BNT312（CD40*4-1BB），用于实体肿瘤，并且已经进入临床一期。肿瘤抗体药物：BNT321，用于胰腺癌，已进入临床一期。Toll样受体结合：TLR-7，用于实体肿瘤，在临床前阶段。图6：公司肿瘤产品线资料来源：BioNTech官网06 资本市场表现公司成立于2008年，股票代码BNTX.O，首席执行官Ugur Sahin，是公司创始人。2019年前三季度，公司收入8800万美元，研发支出1.76亿美元，净利润-1.32亿美元，未有产品上市，尚未实现盈利。2019年10月10日，公司于纳斯达克上市，目前市值150.69亿美元，近期受新冠肺炎疫苗BNT162即将进入临床提振，股价大幅上涨。图7：BioNTech股价表现资料来源：Wind（来源：细胞发电厂）

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